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科研進展

水生所揭示自閉癥相關蛋白POGZ參與調控干細胞干性和神經誘導的分子機制

發表日期:2022-06-09孫曉云來源:水生生物研究所放大 縮小

  POGZ是一個在小鼠早期胚胎發育時期廣泛表達的轉錄因子,尤其在胚胎大腦皮層表達強烈,提示其在大腦發育過程中的重要作用。與另外一個自閉癥高風險基因ADNP類似(Sun et al., Nature Communications),POGZ突變亦會引發罕見的神經發育障礙性疾病-懷特-薩頓綜合征(White-sutton syndrome)?;颊咄憩F出發育遲緩、不同程度的智力殘疾、特定的面部特征,大部分的病人都表現出典型的自閉癥特征。然而,POGZ突變引發的神經發育障礙性疾病的病理仍然不清楚。 

  近日,中國科學院水生生物研究所孫玉華研究員團隊以小鼠胚胎干細胞(mouse embryonic stem cells, ESCs)為模型,揭示了POGZ通過染色質重塑復合物esBAF參與調控ESCs的干性和神經誘導的分子機制。 

  研究人員發現,ESCs中敲除POGZ后,ESCs的自我更新和增殖受到嚴重損害,伴隨干性相關基因表達顯著降低以及發育分化相關基因的表達顯著升高(圖1)。 

1POGZ缺失影響ESCs自我更新

  重要的是,在ESC向神經前體細胞誘導過程中,POGZ功能缺失顯著抑制神經前體基因的表達,導致神經誘導和發育異常(圖2)。 

2POGZ缺失導致神經發育異常

  全基因組結合分析發現,POGZ顯著定位于基因的啟動子和增強子區域(圖3)。 進一步研究發現,POGZ可以與SWI-SNF (esBAF)染色質重塑復合物的核心組分BRG1/BAF155互作(圖4),并且在基因的啟動子和增強子區域共定位。 

3POGZ主要定位于基因的啟動子和增強子區域

4POGZesBAF核心組分互作

  在干性條件下,POGZ通過與BRG1互作,通過調節增強子活性促進干性基因的表達,從而維持胚胎干細胞不分化;在神經誘導過程中,POGZ招募esBAF復合物到神經早期發育基因的增強子區域,促進基因的表達,確保神經誘導和分化的正常進行(圖5)。 

5POGZ招募BRG1促進神經誘導 

  該研究發現POGZ通過與esBAF復合物互作參與神經誘導分化的機制,而BAF復合物活性異常已被廣泛證實與多種神經系統發育缺陷有關。研究成果為POGZ突變導致的神經系統發育障礙性疾病提供了新的重要見解。 

  該項工作近日以“Autism-associated protein POGZ controls ESCs and ESC neural induction by association with esBAF”為題,在線發表在Molecular Autism期刊上。水生所孫玉華研究員為論文通訊作者,項目副研究員孫曉云和博士生程麟茜為論文共同第一作者。該研究得到國家重點研發項目的資助。 

  文章鏈接:https://molecularautism.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13229-022-00502-9

 

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